明景泰三年(藏历第八饶迥阳水猴年，公元1452年)，桑吉坚参生于藏地区的娘堆扎西喀呷。父名桑吉拜登，母名桑杰珍。据说，他家系吐蕃时期娘氏家族的后裔，世代均为持密咒者。桑吉坚参排行第四，在他出生3天后，父母为他举行了隆重的诞生庆祝会，取名曲杰伦布。
小曲杰伦布在社会环境的影响下，刚满7岁便被送入宗教的大门，在大堪布贡噶桑吉座前剃度，受沙弥戒，取法名桑吉坚参。在师长的指导下，他很快跨过了读写关。几年内，他阅读了《波罗蜜多简要》和《八千颂》等许多佛学典籍。
18岁那年，桑吉坚参悄悄离开了家乡，去咱日山(西藏珞瑜地区的“密宗胜乐金刚圣地”)，以后又到了拉萨、达波等地。他遍访名师，学经习法，先后谒见奥曲吉、夏热哇·桑结生格等高僧，而入果密乘教。（果密乘教：提前获得果位佛身的甚深教法。）他属噶举教派，但对别的教派所持理论也不排斥，曾在古尔巴僧院，随萨迦派大师玉龙巴·云丹嘉措习学该派法要，如喜金刚聚集、金刚橛、曼荼罗之四灌顶。他以后又随阿阎黎贡噶尼玛听习密宗修法。跟班钦顿珠扎巴等人研习佛学理论，消除闻思中的疑惑。桑吉坚参经过刻苦努力的学习，掌握了较深的宗教理论，佛学水平提高很快。打好一定基础后，他又和弟弟衮却坚参二进咱日山，在寺庙寂静的僧房内继续修炼，取密乘之名为查通杰布(意即饮血王)。桑结坚参自幼崇敬噶举派第二代祖师米拉日巴。他以米拉日巴为效法的对象，隐身于崇山峻岭之中，潜心苦修。数年后，他又遍访乌斯藏，足迹远至尼婆罗，广收徒众，弘扬佛法。据说还修得气功之法，被称为具大神通者，受到各地统治者和信徒的敬仰。他平日化缘度日，生活清贫，但行为怪诞，异乎寻常。在咱日山的一次转山巡礼的圣会上，竟赤身露体，腰坠人颅骨饰，宣讲佛法，显示神通，而获“后藏疯人”和乳比坚金(具骨饰者)的绰号。
桑吉坚参是以修习为重的瑜伽行者，他在遍游乌斯藏时，目睹社会的腐朽黑暗和战乱给下层百姓带来的灾难，对他们深表同情和怜悯，他痛恨战争，对统治者深感失望。他竭尽全力来阻止战争的发生和蔓延。一次，溪嘎仁蚌巴·敦悦多吉为扩张势力，打败杰卞尔仔布，调集了8万兵马。桑吉坚参闻讯后，立即让廓普哇·多吉坚赞等亲友带上书信，给敦悦多吉带去寓意深刻的豹皮1张、钺把、针线包1个，并指出：“对乌斯藏的灾害不要马虎忽略，应消灭。像树起火，火烧一切一样，使国土不安的祸患，使国土安善之因诸破败者要治理。”由于他晓以大义，中肯劝说，敦悦多吉放弃战争的打算，避免了战火给人民带来的又一场灾难。
桑吉坚参崇信佛教，但他目睹一些僧人违反教规，佛教日趋衰颓之势，心里很为不安，颇有振兴之抱负。11世纪以后，乌斯藏教派林立，他们在竞争中求发展，为扩大影响，增强势力，获取更多的信徒，遂将本派中比较有成就有名的喇嘛加以神化，大肆渲染，树为典范，撰写成书，四处宣扬。桑结坚参则是其中最有影响者之一，他为噶举派大德们著书立传，根据民间广为流传的有关故事，写成了玛尔巴、米拉日巴以及日琼巴等人的传记，还著有《米拉日巴道歌》。他为写好这些书，花费了大量时间与心血，经历了人们意想不到的艰难困苦。如在写作《米拉日巴道歌集》时，他为收集资料，多次前往阿里、乌斯藏等地，风餐露宿，甚至置生命于度外，终于完成了384首道歌的编撰工作。他还不辞辛劳，亲自上山伐木，制成雕版，并举行开光（开光：迎请神佛进入偶像、经书、宝塔等中的一种宗教仪式。）授权仪轨，使《米拉日巴道歌集》得以印制，并散发到乌斯藏各地。
桑结坚参的传记类作品中尤以《米拉日巴传》最为著名，系根据口头流传的关于米拉日巴的传说和前人所写的零散材料写成，分为9大章。在该书问世以前，米拉日巴的名字只是在乌斯藏一些有文化的人中流传，普通百姓知者甚少。而正是《米拉日巴传》流传开来后，米拉日巴的名声开始在雪山草原家喻户晓，进而成为藏传佛教各派僧人的楷模，其声誉和地位陡然升高。《米拉日巴传》采取了由噶举派喇嘛米拉日巴的弟子日琼巴发问，米拉日巴亲自回答的方式，谈到他的出生经历和历史，在答话中，反映了那个时代藏族生活的习俗，宣扬了宗教哲学。该书语言生动细腻。对米拉日巴的颠沛流离，玛尔巴的严厉深沉，母亲白庄严的恩怨分明，师母无我女的善良慈祥都作了生动的描述，还借用民间谚语使语言更为丰富，引人入胜，为读者描绘了一幅11、12世纪乌斯藏社会的风情画。它揭露了剥削阶级强取豪夺的贪婪本性，痛斥了一些上层喇嘛荒淫无耻、欺世盗名的行径。同时也勾画出劳动人民的苦难生活，同情之心溢于言表。桑吉坚参在书中塑造了典型的藏族社会各阶层人物的群像，无论在思想上、还是艺术上都具有较高的成就，成为研究藏族古代社会的重要参考资料。这本书写成于明弘治元年(1488年)，首次在定日刻版印刷反应强烈，辗转流传，以后又在德格、拉萨、北京等地刻版印刷，还先后被译成汉、蒙、英、法、日等多种文字。1985年，四川民族出版社再次出版了刘立干先生的汉文全译本，并参加当年的香港国际书展。总之，该书蜚声国内外，是藏族文学吏上的一颗璀灿的明珠。
除了以上著作，桑吉坚参还著有《空行口传补遗》、《身曼荼罗》、《佛母》、《教诫纲要》、《诗歌目录》、《怙主无量寿佛之大灌顶》等多种著作，在佛学界享有盛名。
桑吉坚参一生勤奋著述，为我们留下了宝贵的文化遗产。遗憾的是，他仅仅活了55岁，于正德二年(1507年)在雅龙扎西绕旦地方圆寂，但他的名字和《米拉日巴传》一样，至今在后人中间传诵。